貧血分為多種類型,包括缺鐵性貧血、再生障礙性貧血、地中海貧血等,其中鐵缺乏引起的缺鐵性貧血(iron deficiency anemia,IDA)最為常見,據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)報告,在兒童及孕婦等主要貧血人群中,IDA發(fā)病率高于50%[1]。貧血會增加婦女、兒童的死亡率及患病率,影響兒童的認知發(fā)育,造成勞動能力下降等。
IDA以口服鐵劑治療為主,如不能耐受口服鐵劑、依從性差或口服鐵劑治療效果不佳,需采用靜脈鐵劑治療。
盡管臨床上能夠計算出患者所需的補鐵量,但如何將鐵安全且迅速地輸送到患者體內(nèi)仍是一大挑戰(zhàn)。鐵在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程中,如果靜脈鐵劑不穩(wěn)定,就會出現(xiàn)游離鐵,包括磷酸鹽結(jié)合鐵,檸檬酸結(jié)合鐵,白蛋白結(jié)合鐵,乙酰膽堿結(jié)合鐵等。游離鐵會增加多種不良反應風險,比如心血管風險、感染風險、輸液反應風險以及其他疾病等。因此,游離鐵是評估靜脈鐵劑安全性的重要指標。
隨著醫(yī)藥技術(shù)不斷發(fā)展,靜脈鐵劑也在不斷變革,目前已有三代靜脈鐵劑。
第二代靜脈鐵劑的外殼所含的多糖單位較少,分子更小使免疫原性較低,發(fā)生不良事件風險也更低。但由于支鏈結(jié)構(gòu)及碳水化合物與鐵的結(jié)合不穩(wěn)定,依然有部分游離鐵容易被釋放,產(chǎn)生氧化應激,增加心血管及感染和多器官損傷等嚴重不良反應的發(fā)生風險。因此,在臨床應用中并不能單次大劑量輸注,導致對鐵需求量較大的患者,需要在數(shù)天甚至數(shù)周內(nèi)重復補鐵,如蔗糖鐵注射液。
第三代靜脈鐵劑改進了碳水化合物外殼與鐵結(jié)合的結(jié)構(gòu),穩(wěn)定性更高,游離鐵釋放更少,免疫原性更低,可在短時間內(nèi)給予更高劑量,如羧基麥芽糖鐵注射液[2]。
一 靜脈鐵劑BE的法規(guī)要求
靜脈鐵劑主要是為了補充人體內(nèi)的儲存鐵量,注射后短期內(nèi)人血清內(nèi)蓄積大量的藥物鐵。之后注射的藥物鐵通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中巨噬細胞的胞吞被機體攝取,利用溶酶體的酸性還原環(huán)境,促使鐵從復合物中解離出來,鐵與鐵蛋白結(jié)合暫時存儲在巨噬細胞內(nèi),形成儲存鐵。當機體需要鐵時,這些儲存鐵以二價鐵的形式,通過膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運到巨噬細胞外,氧化為三價鐵,并與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合形成結(jié)合鐵轉(zhuǎn)運至骨髓或肝臟,發(fā)揮作用。若藥物鐵不穩(wěn)定,被巨噬細胞攝取前則會在血清中釋放出游離鐵。
因此,在注射鐵劑后,血清內(nèi)可以檢測到藥物鐵、結(jié)合鐵和游離鐵三種鐵的存在形式。三種形式的鐵量加起來被稱為總鐵。
(1)分析測試要求:不同國家和地區(qū)有所差異。以蔗糖鐵注射液為例,F(xiàn)DA認為原型藥物是體現(xiàn)制劑差異最敏感的成分,因此首選是測定血清中藥物鐵的濃度。只有當藥物鐵濃度無法被直接測定時,可以通過總鐵減去結(jié)合鐵的方式估算藥物鐵濃度。EMA則要求血清中的總鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵分別生物等效。
(2)受試者入組要求:由于二代鐵單次輸注鐵量較小,所以蔗糖鐵等二代靜脈鐵劑可以納入健康受試者進行試驗。而三代鐵單次輸注量大,健康人使用風險高,因此需要納入缺鐵性貧血患者進行試驗??傮w而言,三代鐵劑BE難度大于二代鐵劑。
二 靜脈鐵劑BE難點
1.臨床操作難度大
靜脈鐵劑一般以緩慢注射的方式經(jīng)靜脈給藥,輸注時間在5-10分鐘。注射劑在體內(nèi)呈零級吸收,因此靜脈鐵劑達峰時間一般在10-15分鐘。輸注速度會顯著影響到鐵劑在體內(nèi)的吸收和分布速度,導致BE不等效。在BE試驗過程中,如何控制輸注藥量和輸注速度的一致性是BE等效的關鍵難點。
2.分析檢測難度大
靜脈輸注鐵劑后,人血清內(nèi)存在藥物鐵、結(jié)合鐵、游離鐵等多種形式,如何將幾種形式的鐵從基質(zhì)中分離并準確測定,是分析測試階段的關鍵問題。另外,鐵元素在自然界中普遍存在,因此試驗耗材、儀器管道的基質(zhì)效應也會影響試驗結(jié)果。
3.安全性風險高
靜脈鐵劑存在較強的免疫原性,可能引起具有潛在致命風險的過敏反應或過敏樣反應。本品輸注速度過快時可能引發(fā)嚴重的低血壓甚至休克。因此在受試者篩選階段,需辨別合適的受試者人群入組,將風險前置并消除。
4.受試者入組難度大
三代靜脈鐵劑需入組缺鐵性貧血患者,相比健康受試者而言更難入組,難以一批次完成試驗。
三 晶易靜脈鐵劑BE優(yōu)勢
截至目前,晶易醫(yī)藥完成了蔗糖鐵注射液、羧基麥芽糖鐵注射液等多個靜脈鐵劑BE項目,已掌握靜脈鐵劑BE試驗的關鍵要點,制定了完善的缺鐵性貧血患者招募策略、患者管理、輸注給藥、受試者AE風險控制等一系列SOP,且具有科學完整的分析方法,可大大降低非制劑因素帶來的BE風險。